Grupo 15Catálisis Asimétrica en procesos biológicosBárbara Montes - Demetrio Muñoz - Adelia Navarro - Sandra Núñez - Alexandra Quintana - Santiago Ros

INTRODUCCIÓN


La catálisis es el proceso por el cual una reacción química es acelerada por la acción de una cantidad relativamente pequeña de una especie química, llamada catalizador, sin que esta sea consumida durante la reacción.

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La catálisis asimétrica hace referencia a la catálisis efectuada por catalizadores quirales que además de acelerar una reacción, inducen la formación preferente de uno o varios estereoisómeros de todos los posibles. Este proceso implica una "multiplicación" de la quiralidad y es, por tanto, el método ideal para la síntesis de compuestos ópticamente puros.

En función de la naturaleza metálica o no metálica del catalizador, la catálisis asimétrica puede dividirse en catálisis organometálica (utiliza como especies catalíticas complejos metal-ligando orgánico quiral) y organocatálisis (utiliza como especies catalíticas moléculas orgánicas pequeñas, de bajo peso molecular).

PARA MÁS INFORMACIÓN: -¿Qué es la catálisis asimétrica?

Antes de meternos en materia, sería conveniente que algunos términos relacionados con este tema quedasen claros:

  • ISOMERÍA: fenómeno en el cual dos o más compuestos químicos diferentes tienen la misma fórmula molecular.Un ejemplo de isómeros son el etanol (C2H5OH) y éter dimetílico (CH3OCH3), compuestos diferentes que tienen la misma fórmula molecular; en este caso: C2H6O.isomeria.jpg
  • ESTEROISOMERÍA: aquella clase de isomería debido a la cual, compuestos con fórmulas estructurales idénticas, difieren en la colocación espacial de sus átomos.
  • ENANTIÓMEROS: los enantiómeros son imágenes especulares no superponibles. Se caracterizan por poseer un átomo unido a cuatro grupos distintos llamado asimétrico o quiral.
  • QUIRALIDAD: es la propiedad que tienen ciertas moléculas de poder existir bajo dos formas que son imágenes especulares la una de la otra, es decir, una es la imagen reflejada en un espejo de la otra. Las moléculas quirales tienen actividad óptica, desvían el plano en el que vibra la luz polarizada. Una de las formas lo desvía a la derecha y la otra a la izquierda.

Un objeto que no se puede sobreponer a su imágen de espejo se denomina quiral. Si el objeto y su imágen de espejo pueden hacerse coincidir en todas sus partes, entonces ese objeto es aquiral (no quiral).

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La quiralidad en los objetos se debe a que éstos carecen de un plano o un punto de simetría (son asimétricos). Esta característica es la responsable de que las imágenes de espejo no sean idénticas ni puedan sobreponerse una en la otra.
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Los enantiómeros se dan en aquellas moléculas que son quirales.
Un distintivo estructural que podrían poseer las moléculas quirales es el siguiente: un carbono tetrahedal que enlaza cuatro átomos o grupos diferentes entre sí. Este carbono recibe el nombre de carbono asimétrico o carbono quiral o carbono estereogénico. Una molécula que posea un sólo carbono quiral existe como un par de enantiómeros; si posee más de un carbono quiral, entonces podría existir en varios pares de enantiómeros, que serían diastereómeros entre sí.











La configuración es el arreglo u orientación espacial de los átomos enlazados al carbono quiral. Se denomina con las letras R o S. De esa forma se puede distinguir entre los dos enantiómeros. Por ejemplo :

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Todas las moléculas biológicas son quirales, ya que ninguna de ellas puede superponerse entre sí. Y los seres vivos se componen de ellas, ya que se trata de moléculas como "proteínas", "hidratos de carbono" o "ácidos nucleicos". Por tanto, se deduce que es muy fácil para la naturaleza realizar éste proceso.

Sin embargo, para los científicos es un procedimiento muy costoso y complejo. Por ello usan unas sustancias complejas denominadas "catalizadores", generalmente especies metálicas, ya que son capaces de repetir muchas veces una misma reacción, lo que permite transformar un elevado número de moléculas con una mínima cantidad de sustancia (catalizador), actuando así de un modo similar a como las enzimas actúan en los seres vivos.

Durante los últimos años, la demanda de productos quirales sintéticos por parte de diversas industrias como la agroquímica, la de los aromas o la farmacéutica ha crecido extraordinariamente, y por ello, el perfeccionamiento de las reacciones de preparación de estos compuestos tiene una repercusión práctica muy importante. Los trabajos de Sharpless, Noyori y Knowles han contribuido decisivamente a la comprensión de los procesos catalíticos y a su aplicación en la síntesis de moléculas quirales. Sus aportaciones, junto con las de otros pioneros en este campo, han provocado el extraordinario desarrollo que ha experimentado la catálisis asimétrica las últimas dos décadas, llegando a convertirse en un área de notable importancia dentro de la química.

Ventajas y desventajas de la catálisis asimétrica:
Ventajas
Desventajas
Menor cantidad de reactivo quiral necesario (suele ser bastante caro)
Dificultad para incrementar la pureza óptica del producto final en caso de que la reacción no sea totalmente enantio-selectiva
No hay necesidad de llevar a cabo reacciones para unir/desligar la fuente de información quiral al sustrato
Los metales normalmente empleados son tóxicos, caros y su reciclaje es difícil
Mayores posibilidades (y más sencillo experimentalmente) para la variación en la estructura del inductor de quiralidad (ligando metal)
Los ligandos empleados son muy complejos y caros, a veces no están disponibles en ambas formas enantioméricas




CLASES DE CATALIZADORES ASIMÉTRICOS


Las cantidades pequeñas (o enriquecidas) de catalizadores quirales, enantioméricamente puros, promueven reacciones y conducen a la formación de grandes cantidades de productos enantioméricamente puros (o enriquecidos). Pero hay muchísimos catalizadores quirales; por ello, cabe destacar:
  • Los complejos del ligando metal derivados de ligandos quirales.
  • Los organocatalizadores quirales.
  • Los biocatalizadores.

Pero hablar de los complejos asimétricos catalíticos es muy subjetivo y poco concreto, ya que hay tantos compuestos como se quiera (puesto que siempre pueden hacerse nuevas mezclas, que llevarían a la creación de nuevos compuestos). Por ello, lo mejor es poner algunos de los ejemplos más generales:
  • BINAP: fosfina quiral, usada junto a compuestos de rutenio o rodio. Se trata de una "catálisis de hidrogenación" que se comercializa como la síntesis industrial de mentol.
  • NAXOPRENO: se sintetiza con un ligando quiral de las fosfinas, en una reacción de hidrogenación.
  • Reducción catalítica asimétrica y oxidación.



MEZCLA RACÉMICA


La mezcla en partes iguales de dos enantiómeros se conoce como mezcla racémica o racemato.

Los enantiómeros tienen las mismas propiedades físicas, excepto por la dirección de rotación de luz polarizada en un plano (rotación específica): uno gira ese plano hacia la derecha, se denomina dextrorotatorio, y se designa (+), el otro, levorotatorio, gira el plano hacia la izquierda y se designa (-). La rotación específica y la configuración son propiedades independientes entre sí.

En cuanto a propiedades químicas, los enantiómeros sólo difieren en la rapidez con que reaccionan con un compuesto quiral.












MEDICAMENTOS QUIRALES


Muchos de los medicamentos son quirales y se expenden como mezclas racémicas o como un sólo enantiómero. En la actualidad, hay una gran tendencia en la industria de los medicamentos de producir lo que se conoce como "canjes racémicos". La idea detrás de estos "canjes racémicos" se basa en lo siguiente: los enantiómeros exhiben comportamientos distintos cuando se someten a un ambiente quiral.

Por ejemplo, el cuerpo humano es un ambiente quiral, por lo que debe producirse una diferenciación entre los enantiómeros. Esta discriminación entre enantiómeros - o reconocimiento quiral- depende del grado de interacción que exhibe cada enantiómero con el lugar de enlace quiral del cuerpo. Por ejemplo, en la siguiente figura el reconocimiento quiral descansa en la ausencia de la conección D-D conjuntamente con las otras dos interacciones.

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También, el reconocimiento quiral puede incluir interacciones con ciertas estructuras aquirales que poseen lados o ligandos estereoquimicamente no equivalentes (heterotópicos). Por ejemplo, etanol es aquiral, pero los hidrógenos denominados HR y HS son heterotópicos. Estos se denominan enantiotópicos si el remplazo de uno u otro con un ligando diferente da el uno o el otro de un par de enantiómeros (el R o el S). El carbono se denomina proquiral porque el remplazo de uno de esos dos hidrógenos lo convierte en un carbono quiral o estereogénico. El hidrógeno HR es, entonces, pro-R , y el HS es pro-S:

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En la catálisis enzimática oxidativa de etanol para formar acetaldehído, sólo se elimina el HR. En este caso, el reconocimiento quiral depende de la enzima que discrimina entre los dos hidrógenos:


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Por otro lado, las moléculas planas pueden poseer lados o caras estereoquímicamente no equivalentes (caras heterotópicas). Por ejemplo, el ataque de HCN al acetaldehído puede ocurrir por cualquiera de sus dos caras heterotópicas. Esto produce la mezcla racémica de la cianohidrina de acetaldehído.


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Si se usa un catalítico quiral especial que favorezca el ataque a una cara sobre la otra, la discriminación conduciría a la formación de uno de los dos enantiómeros.




UNICIDAD DE LOS ENANTIÓMEROS


Se conoce que los medicamentos se unen en lugares específicos por medio de unos enlaces tridimensionales caraterísticos, de la misma manera que una llave se ajusta en lugares específicos en una cerradura para abrirla. El medicamento adecuado es la "llave" (enzima) que puede ajustarse a esa "cerradura" (sustrato) receptora para generar la respuesta biológica deseada (catálisis). En algunas instancias, dos "llaves" con pocas diferencias entre ellas pueden encajar en la misma cerradura, pero sólo una de ellas puede "abrir la puerta".

Frecuentemente los medicamentos racémicos contienen la actividad terapéutica en uno de los dos enantiómeros. Este es el que se pega al receptor y desencadena la respuesta adecuada. Por otro lado, el inhibidor se ajusta al mismo receptor pero no provoca la respuesta deseada, aunque podría tener otra actividad terapéutica, o efectos indeseables o simplemente ser farmacologicamente inerte. Así, por ejemplo:

Propanolol: es un agente antirítmico reduce el ritmo cardiaco así como las fuerzas contráctiles del corazón. Se ha demostrado que sólo el S-(-)-propanolol es efectivo para el tratamiento de angina. De hecho, es 100 veces más potente que el isómero R-(+)
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Ibuprofeno: es una droga antiinflamatoria no-esteroidal (NSAID, por sus siglas en inglés) que presenta actividad terapéutica sólo en el isómero S-(+). Los estudios sugieren que este isómero alcanza los niveles terapéuticos en la sangre en unos 12 minutos, comparado con los 30 minutos que tarda el racemato. El isómero R-(-) se convierte ezimaticamente en el S-(+).

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Metadona: el isómero R(+), conocido como levadona, usualmente se prescribe para tratar casos de daño severo en el hígado. La mezcla racémica se usa para el tratamiento de pacientes en el programa de desintoxicación de drogas adictivas.
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Anfetamina: tanto la mezcla racémica como el isómero S(+), conocido como dexedrina, se prescriben como supresores del apetito. La dexedrina es de 3 a 4 veces más potente que el isómero R-(-).

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L-Dopamina: se prescribe para tratar el mal de Parkinson. Originalmente se administraba la mezcla racémica, la cual adolecía de serios efectos secundarios, como la reducción de glóbulos blancos. Actualmente se mercadea como el isómero S-(-), que no presenta los problemas del racemato. De aquí que los efectos negativos se pueden atribuir al isómero R-(+).

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L-Metildopamina: sólo el isómero S-(-) es efectivo para tratar la hipertensión. El isómero R-(+) contribuye a serios efectos secundarios.
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Naproxeno: sólo el isómero S-(-) es seguro para el consumo humano como antiinflamatorio (NSAID) ya que el R es una toxina del hígado. Como dato interesante, el medicamento es la sal de sodio (Naproxen sodio) que es levorotatoria. El ácido libre, su precursor, es dextrorotatorio. Sin embargo, tanto la sal como el ácido tiene la misma cofiguración: S.
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Talidomida: fármaco que fue comercializado entre los años 1958 y 1963 como sedante y como calmante de las náuseas durante los tres primeros meses de embarazo . Como sedante tuvo gran éxito popular pero también producía malformaciones en el feto en personas embarazadas. Investigando se descubrió que era una molécula con dos enantiómeros: La forma R era la que producía el efecto sedante que se buscaba y la S erra la responsable de los efectos teratogénicos nocivos.

Los dos enantiómeros de la talidomida: Izq.: (S)-talidomida Der.: (R)-talidomida
Los dos enantiómeros de la talidomida: Izq.: (S)-talidomida Der.: (R)-talidomida








Algunos medicamentos quirales poseen actividades terapéuticas diferentes en cada enantiómero, es decir, se prescriben para tratar diferentes condiciones. Por ejemplo:

Tiroxina: S-(-) tiroxina es una hormona natural de la tiroide que se usa para el tratamiento de esa glándula. La R-(+) tiroxina se prescribe para reducir los niveles de colesterol seroso.
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Propoxifeno: en el caso del dextropropoxifeno éste actua como analgésico y levopropoxifeno como antitusivo.


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Cloroprotixeno: de los llamados neurolépticos, constituyen un grupo de medicamentos de naturaleza química muy heterogénea pero con mecanismo de acción común. El cis-cloroprotixeno actua como antipsicótico por bloqueo de los receptores dopaminérgicos D2 en particular, mientras que el trans-cloroprotixeno actúa como un potente antihistamínico.

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ACTUALIDAD: CATÁLISIS ENANTIOSELECTIVA

Una de las tareas fundamentales de los químicos en la actualidad es el diseño y síntesis de sustancias moleculares con funciones, propiedades y actividades específicas: la síntesis de fármacos enantiopuros, la generación de dispositivos de óptica no lineal, el control de la estructura y la actividad de polímeros, el estudio de procesos bioquímicos o el entendimiento del reconocimiento molecular. En la medida en que todas estas actividades emplean, necesariamente, moléculas quirales de elevada pureza configuracional, se puede afirmar que la síntesis asimétrica es una disciplina que juega un papel central en la química actual, ya que permite acceder a los compuestos quirales y proporciona los materiales y los métodos necesarios para sus múltiples aplicaciones. Para ello, el químico dispone de diversos métodos sintéticos tales como la cristalización de diastereómeros, la resolución cinética, la síntesis a partir del pool quiral o la catálisis asimétrica.

Sin ninguna duda, la catálisis asimétrica, es el método para sintetizar compuestos enantioméricamente puros ya que, mediante el empleo de pequeñas cantidades de un catalizador quiral se pueden obtener grandes cantidades de materiales quirales, naturales o no, a partir de materias primas sencillas, con una eficiencia en la multiplicación de la quiralidad, teóricamente infinita, que en la práctica puede ser muy elevada.

Además, la ingeniería molecular que implican estos procesos supone un reto cuya solución satisfactoria requiere una combinación de habilidades sintéticas, conocimientos mecanísticos e intuición química. De entre los diferentes tipos de catalizadores quirales, las mejores expectativas se centran en el empleo de compuestos organometálicos moleculares: la diversidad en la actividad catalítica de las especies metálicas, junto con las posibilidades de variación estructural de los ligandos orgánicos, virtualmente ilimitada, proporciona a la catálisis asimétrica inmensas posibilidades.



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CURIOSIDADES DE LOS COMPUESTOS QUIRALES ASIMÉTRICOS:

LA TALIDOMIDA


Los científicos tienen argumentos para explicar que a la vida no le gusta la simetría, y por tanto, la naturaleza ha ido perfeccionado durante millones de años la intervención de unos isómeros moleculares en los procesos biológicos y no de otros. Por ello, el desarrollo de procedimientos para la preparación selectiva de moléculas quirales, que pueden funcionar como medicamentos o como aditivos alimentarios o como insecticidas, por ejemplo, han sido trabajos merecedores del Premio Nobel de Química de 2001.

La importancia de sintetizar uno y sólo uno de los enantiómeros o isómeros ópticos queda reflejada en los desgraciados hechos que tuvieron lugar en la década de 1960, cuando los médicos recetaban a las mujeres embarazas un medicamento conocido como Talidomida, para paliar el malestar y las náuseas, el cual se suministraba como una mezcla de las formas L y D del ácido N-ftaliglutámico; y resulta que uno de los dos isómeros era dañino para el desarrollo del feto, causando importantes malformaciones fetales.

Es muy importante que la industria produzca productos tan puros como sea posible, con una función específica y determinada, y que éstos se puedan fabricar en grandes cantidades. Por esta razón, el uso de los catalizadores quirales es esencial. La eficacia de estos complejos quirales de metales de transición como catalizadores en síntesis asimétrica es tan elevada, que se les ha puesto el sobrenombre de “quimioenziBIODISCOS.jpgmas”, en referencia a la alta eficacia de los catalizadores asimétricos naturales, las enzimas.


PARA MÁS INFORMACIÓN: TALIDOMIDA

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El LIMONENO


Sustancia natural que se extrae del aceite de las cascaras de los cítricos y es el responsable del olor característico de las naranjas y limones. Se sitúa en el grupo de los terpenos(limonoides), además constituye una de las amplias clases de alimentos funcionales actuando como un antioxidante.

En la industria se utiliza para sintetizar para-cimeno por deshidrogenación catalítica. También se produce como disolvente biodegradable y puede ser usado como limpiador, antigrasas o remediador de suelos con hidrocarburos. Además, aparte de su uso como disolvente es tratado como componente aromático y es muy demandado para las industrias farmacéuticas y alimentaria por su uso para sintetizar nuevos compuestos.


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PARA MÁS INFORMACIÓN: LIMONENO













PREMIO NOBEL DE QUÍMICA 2001


La Academia de Ciencias sueca otorgó el premio Nobel de Química del año 2001 a los investigadores William S. Knowles, Barry Sharpless y Ryoji Noyori por su contribución al desarrollo y puesta a punto de catalizadores para la síntesis de compuestos quirales (asimétricos),lo que ha dado lugar al desarrollo de procesos de síntesis industrial de productos farmacéuticos y compuestos biológicamente activos.Para mas exactitud, William S. Knowles y Ryoji Noyori por el trabajo en reacciones de hidrogenación con catalizadores quirales y K. Barry Sharpless por su trabajo en reacciones de oxidación con catalizadores quirales.
La dihidroxilación asimétrica de Sharpless, también conocida como bishidroxilación, llamada así en honor del químico estadounidense K. Barry Sharpless, es una reacción química enantioselectiva de alquenos con tetróxido de osmio en presencia de un ligando de quinina quiral para formar un diol vecinal.

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Mecanismo de la reacción

El mecanismo de la dihidroxilación asimétrica de Sharpless comienza con la formación del complejo tetróxido de osmio-ligando (2). Una cicloadición [3+2] con el alqueno (3) conduce al intermediario cíclico 4. La posterior hidrólisis básica libera el diol (5) y el osmiato reducido (6). Finalmente, el oxidante añadido en cantidades estequiométricasregenera el complejo tetróxido de osmio-ligando (2).

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Aplicaciones


La dihidroxilación clásica, en presencia de un catalizador quiral, necesita osmio. La dihidroxilación asimétrica de Sharpless reduce drásticamente el coste de este procedimiento, abriendo el campo de reacciones orgánicas que incluyen osmiatos simpatéticos y biomiméticos.


Ejemplos



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El primer paso en la síntesis del aza-azúcar 6 es una reacción de dihidroxilación11 del dieno proquiral 1. Los aza-azúcares son compuestos de gran importancia farmacológica. Toda la reacción se realiza en medio acuoso y no es necesario añadir grupos protectores. El paso 2 consiste, además, en una sustitución nucleófila del derivado bromadoquimioselectiva por parte del hidroxilo.

-El Nobel de Química premia un método de creación de molécula



VÍDEOS DE INTERÉS:




























BIBLIOGRAFÍA E INFOGRAFÍA

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- http://grupos.uniovi.es/web/comecab/investigacion;jsessionid=6081E694C6A16BE87739B23ACDA884A4
- http://encyclopedia2.thefreedictionary.com/Asymmetric+catalysis
- http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/chemistry/laureates/2001/
- http://www.joseacortes.com/wq/quiralidad.htm
- http://www.quimicaorganica.net/enantiomeros.html
- http://www.amazon.com/Fundamentals-Asymmetric-Catalysis-Patrick-Walsh/dp/1891389548
- http://www.youtube.com
- http://clubensayos.com/Temas-Variados/Importancia-Isomeria/307854.html